Bron: Centennial
Conference Dutch Kennel Club, 2 juli 2002
Bron:Zijn heupdysplasie en elleboogdysplasie erfelijk?
Prof. Dr.
H.A.W. Hazewinkel
Faculteit der Diergeneeskunde, Vakgroep Geneeskunde van Gezelschapsdieren,
Universiteit Utrecht
Inleiding
In de
veterinaire praktijk vallen heupdysplasie (HD) en elleboogdysplasie (ED) onder
de meest voorkomende orthopedische afwijkingen. Beide komen vooral voor bij
middelgrote en grote honden, beide zijn ontwikkelingsstoornissen, en beide zijn
voor de patiënt vaak een bron van veel pijn en ongemak. Daar komt nog bij dat,
niettegenstaande de inzet van individuele fokkers en rasverenigingen, HD en ED
onverwachts de kop kunnen opsteken bij een of meer honden terwijl nestgenoten
van diezelfde honden géén klinische tekenen van kreupelheid tonen. Alvorens in
te gaan op de vraag die in de titel van deze bijdrage wordt gesteld - zijn HD en
ED erfelijk? - geef ik eerst wat achtergrondinformatie over deze aandoeningen.
Ontwikkeling van heup- en ellebooggewricht
Het skelet
van een hondenembryo is aanvankelijk een structuur van kraakbeen. Kraakbeen is
zacht weefsel dat groeit door celvermenigvuldiging en door vergroting van de
individuele kraakbeencellen. Dit is vergelijkbaar met het meeste andere weefsel
in het lichaam, maar anders dan botweefsel. Botweefsel heeft een vaste structuur
en bevat botcellen die zich niet kunnen delen en die niet kunnen groeien. Tegen
de tijd dat de pup wordt geboren, wordt het kraakbeen in het midden en in de
uiteinden van lange beenderen vervangen door bot. Alleen tussen deze benige
centra en aan het einde van het bot blijft kraakbeen aanwezig, dat in dit
stadium groeischijfkraakbeen wordt genoemd omdat het ervoor zorgt dat het skelet
na de geboorte nog kan groeien. Het kraakbeen van de groeischijven tussen de
benige delen zorgt ervoor dat de lange botten in de lengte groeien. Het
kraakbeen dat de botuiteinden van gewrichten bedekt zorgt voor de groei in
diameter van dat deel van het skelet. Het proces van kraakbeengroei wordt
gevolgd door transformatie van het kraakbeen naar het veel hardere botweefsel.
Wanneer dit verbeningsproces is voltooid en alle groeischijven zijn vervangen
door bot, groeit het skelet niet meer: het dier is volgroeid. Maar dit betekent
niet dat het verbeende skelet niet meer verandert van vorm en samenstelling. Bot
wordt afgebroken door speciaal daarvoor toegeruste cellen en wordt waar nodig
vervangen door andere cellen. Botmodelleren begint al in de jeugd en gaat door
bij volwassen dieren. De groeicurve van opgroeiende honden van grote rassen
verloopt steiler dan die van jonge honden van kleine rassen, vooral tussen de
eerste drie en zes levensmaanden. Met andere woorden, de groei van pups van
grote rassen gaat samen met een snellere groei in kilo’s lichaamsgewicht en in
centimeters botlengte per week.
Verschillen in groeisnelheid worden ook veroorzaakt
door individuele variatie in hormonen
(mannelijke versus vrouwelijke hormonen) en in milieuomstandigheden. Onder die
laatste vallen ook de kwaliteit en de hoeveelheid van de dagelijkse voeding.
Deze factoren beïnvloeden niet alleen de groei van kraakbeen maar ook de
botvernieuwing. Het heupgewricht bestaat uit de heupkom (het acetabulum) en de
heupkop (caput femoris) op een hals. Bij de opgroeiende hond bestaat de heupkom
uit vier kleine botdelen, met kraakbeenzones daartussen, zodat de doorsnede van
de kom groter kan worden en zich kan aanpassen aan de groei van de kop. De kop
groeit via het proces van kraakbeengroei en verbening tot bot. Tijdens de groei
verandert de hals, waarbij de contacthoek tussen kom en kop aangepast wordt. Kop
en kom worden bijeen gehouden door een kleine gewrichtsband, het kapsel van de
gewrichtsholte en de spieren rond het heupgewricht. Een goede aansluiting en
pasvorm zorgen dat kom en kop zich harmonieus kunnen ontwikkelen. Als de kop
niet, of niet goed, in de kom zit, wordt de kom onvoldoende diep. Als de
kraakbeengroei van de kop wordt belemmerd, dan blijft die te klein of
‘onvolwassen’ (en daarom kwetsbaar). Wordt de skeletomvorming belemmerd, dan is
de richting van de hals niet aangepast aan het groeiende skelet. Het
ellebooggewricht wordt gevormd door drie beenderen: de bovenarm (humerus) en de
bijeenhorende botten in de onderarm, het spaakbeen (radius) en de ellepijp (ulna).
Deze drie beenderen passen perfect in elkaar, zodat de elleboog kan strekken en
buigen. Verder kan de onderarm in zekere mate draaien
(schroevendraaierbeweging), wat vooral een beweging is tussen spaakbeen en
ellepijp. De ellepijp heeft twee belangrijke uitsteeksels: (1) het processus
anconeus, dat van belang is bij het strekken van het gewricht, en (2) het
processus coronoïdeus, dat van belang is bij de draaiende beweging van ellepijp
rond spaakbeen. Zoals alle skeletonderdelen zijn het processus anconeus en het
processus coronoideus aanvankelijk van kraakbeen; tijdens de groei wordt dit
vervangen door benig weefsel. Dit verbeningsproces is met 5 tot 7 maanden zo
goed als voltooid. Als de lengtegroei van spaakbeen of ellepijp wordt belemmerd,
kan de kom die deze twee beenderen samen vormen onvoldoende aansluiten op de
vorm van de kop van de bovenarm; het resultaat is een incongruentie met het
gewrichtsvlak van de humerus. Als er abnormale schuifkrachten worden uitgeoefend
op het processus anconeus of het processus coronoïdeus, kunnen deze afbreken. De
ontwikkeling van kraakbeen ter afdekking van het benige deel van het processus
coronoïdeus of op het gewrichtsvlak van de humerus kan verstoord worden, hetgeen
tot plaatselijke verdikking kan leiden. Zo'n kwetsbaar stukje kraakbeen kan
afbreken; het gevolg is een gefragmenteerd processus coronoideus of een los
flapje kraakbeen.
Heupdysplasie (HD)
Door een
stoornis in de normale ontwikkeling van heupkom en -kop en een slechte
aansluiting van deze beenderen zullen delen van het kraakbeenomhulsel overbelast
raken. Dit veroorzaakt vervorming van het kraakbeen en uiteindelijk misvorming
van het gewricht. Bovendien zal de instabiliteit van het gewricht leiden tot een
stoornis van het kraakbeen en gewrichtsontsteking, hetgeen pijnlijk is. De kop
zal uiteindelijk niet langer diep in de kom passen waardoor het heupgewricht
misvormd (dysplastisch) wordt. De gewrichtsontsteking wordt chronisch (osteoarthrose),
hetgeen leidt tot beperkte bewegingsmogelijkheid van de heupgewrichten en tot
pijn tijdens en vooral na activiteit. Bij osteoarthrose groeit nieuw bot (osteophyten)
aan de randen van het gewricht, rond de kom en op de hals. Deze osteophyten
woekeren alle kanten op, de groeisnelheid is afhankelijk van de ernst van de
osteoarthrose. Bij jonge honden van 4 tot 12 maanden is pijn de meest opvallende
klinische indicatie van HD: pijn tijdens het staan (de hond gaat snel weer
zitten), pijn tijdens het lopen (de hond weigert te lopen, loopt met zwaaiende
heupen), en pijn bij springen of klimmen. Een slechte of goede aansluiting van
kop en kom kan worden aangetoond met speciale klinische of radiologische
technieken. Met röntgenfoto’s kan de aansluiting van kop en kom objectief worden
gekwantificeerd door bepaling van de Norbergwaarde en botwoekeringen kunnen met
speciale radiologische beelden zichtbaar worden gemaakt. Bij oudere honden gaat
het vooral om pijn na te zware inspanning, en niet zozeer om niet graag te
willen of kunnen staan, lopen, springen of klimmen. Bij jonge honden met
HD-klachten kan een slechte aansluiting van kop en kom operatief gecorrigeerd
worden. Bij volwassen honden kan een kunstmatig gewricht ingebracht worden.
Niet-operatieve behandelingen zijn aangepaste lichaamsbeweging,
gewichtsbeperking en medicatie.
Elleboogdysplasie (ED)
De term
"elleboogdysplasie" (ED) omvat een aantal onderling onafhankelijke afwijkingen
die alle in het ellebooggewricht optreden en vooral voorkomen bij jonge honden
van grotere rassen. Deze afwijkingen veroorzaken pijn en leiden uiteindelijk tot
invaliderende osteoarthrose van het aangetaste gewricht.
De meest frequent voorkomende diagnoses van stoornissen die onder ED vallen,
zijn: (1) een losgeraakt processus aconeus (los processus anconeus = LPA); (2)
een losgeraakt of afgebroken processus coronoïdeus (LPC); (3) een los stukje
gewrichtskraakbeen afkomstig van de humerus (osteochondrosis dissecans, OCD);
(4) twee verschillende vormen van gewrichtsincongruentie met gestoorde groei van
de radius of de ulna (dat wil zeggen, de kom sluit niet perfect aan op het
gewrichtsvlak van de humerus). De losse stukjes bot of kraakbeen in het geval
van LPA, LPC of OCD irriteren het gewricht en veroorzaken pijn,
gewrichtsontsteking en uiteindelijk osteoarthrose. Elleboog Incongruentie (EI)
veroorzaakt schuifkrachten op en mogelijke losraking van het processus anconeus
of coronoïdeus, met als gevolg LPA of LPC. EI veroorzaakt ook te zware belasting
van een kleiner draagvlak van het gewricht, waardoor het kraakbeen wordt
aangetast met als gevolg pijnlijke gewrichtsontsteking en uiteindelijk
osteoarthrose.
Een hond met één aangetaste elleboog zal ergens tussen 4 en 6 maanden beginnen
te kreupelen. Als beide ellebogen door ED zijn aangetast, dan zullen de enige
indicaties waarschijnlijk een korte paslengte en een tegenzin om te rennen en te
spelen zijn. Bij klinisch onderzoek kan men een licht gekraak horen of voelen
als het gewricht wordt bewogen. LPA, OCD en EI kunnen zichtbaar gemaakt worden
op drie verschillende radiologische opnamerichtingen. LPC is in de beginfase
moeilijk te zien en wordt pas duidelijker zichtbaar als zich tekenen van
osteoarthrose ontwikkelen. Operatieve verwijdering van irriterende losse
fragmenten (LPA, LPC, OCD) of operatief vastzetten van het LPA, en chirurgische
correctie van incongruentie zijn geïndiceerd in de meeste gevallen van milde
osteoarthrose. Bij ernstige osteoarthrose van het ellebooggewricht is de
prognose voor volledig herstel matig tot slecht. Niet-operatieve behandeling van
osteoarthrose omvat verminderde dagelijkse inspanning, beperking van
lichaamsgewicht en medicatie om kraakbeengroei te bevorderen,
gewrichtsontsteking te remmen en pijn te verminderen.
Invloeden van het milieu op HD en ED
Dr. Kealy
verrichtte een heel interessant onderzoek met 20 Labrador-paren. [1] Per paar ging het om 2
nestgenoten van hetzelfde geslacht, die samen in één kennel waren gehuisvest.
Eén van de twee mocht zoveel eten als hij/zij wilde, terwijl de ander 2/3 van
die hoeveelheid kreeg. Met regelmatige tussenpozen werden alle honden gewogen en
geröntgend. De honden die onbeperkt mochten eten bereikten een gemiddeld
lichaamsgewicht van 32 kg, hun nestgenoten die de beperkte hoeveelheid voedsel
kregen bereikten een gemiddeld gewicht van 23 kg, terwijl alle honden dezelfde
beenlengte hadden. De losheid van de heupen (uitgedrukt met de Norbergwaarde) en
de mate van osteophytenvorming (osteoarthrose) was bij de ongelimiteerd gevoerde
honden groter dan bij de beperkt gevoerde honden. Voor Duitse Doggen
grootgebracht op voer met veel mineralen, vitaminen en energie toonde dr.
Hedhammar aan dat bij onbeperkt gevoerde honden het modelleren van kop en hals
van dijbeen achterbleef vergeleken me55t beperkt gevoerde nestgenoten, waardoor
de kop slechter in de kom past. [2] Dr. Kasström toonde
voor nesten van Duitse Herders, Golden Retrievers en Labrador Retrievers aan dat
onbeperkte voeding leidde tot frequentere en zwaardere HD dan gevonden werd bij
beperkt gevoerde nestgenoten. De uiteindelijke heupscore had meer te maken met
voeding en gewichtstoename dan met losheid van het gewricht bij de jonge hond. [3] In Utrecht werd aangetoond dat bij Duitse Doggen
grootgebracht op voer met een hoog calciumgehalte, de kraakbeenkernen in de
elleboog op latere leeftijd verbeenden dan het geval was bij honden die
opgroeiden met een gebalanceerd voer met een lager calciumgehalte. [4] Ook afwijkingen in de
lengtegroei van het spaakbeen en de ellepijp, waardoor EI ontstaat, werden vaker
gevonden bij Duitse Doggen die te veel calcium kregen. Tevens werden stoornissen
in kraakbeentransformatie (OCD) vaker geconstateerd bij Duitse Doggen die
opgroeiden met een calciumrijk voer dan bij nestgenoten met een gebalanceerd
dieet. [5] Bij honden van kleine
rassen veroorzaakte een hoge mineraalopname niet de skeletstoornissen die we bij
de grote rassen zien. [6] Ook voeding met een
hoog vitamine-D-gehalte kan leiden tot symptomen van OCD en/of verstoorde groei
van spaakbeen of ellepijp. Onderzoek van Nap c.s. toonde aan dat voedsel met een
hoog eiwitgehalte, zoals puppyvoer van goede kwaliteit, géén negatieve invloed
heeft op de skeletontwikkeling. [7]
Samengevat:
snelgroeiende honden kunnen HD en/of ED ontwikkelen wanneer ze worden
grootgebracht op een mineralen- of vitaminenrijke voeding, of zelfs als ze een
overdadige hoeveelheid gebalanceerd voer krijgen, terwijl ras- en zelfs
nestgenoten die met correcte voeding.worden grootgebracht géén HD of ED krijgen.
Hondenvoer met de optimale hoeveelheid mineralen, vitaminen, eiwitten en
koolhydraten schept de basis voor een normale kraakbeenontwikkeling, voor
verbening van het kraakbeen, en voor definitief modelleren van de beenderen. In
vroeger tijden, toen er nog geen puppyvoer beschikbaar was met een lage
mineraal- en energiebalans, adviseerden dierenartsen om puppies een voer voor
volwassen honden te geven, om zo de opname van mineralen, vitaminen en energie
te beperken. Maar de lagere energiewaarde van het voedsel dwong de pup om meer
grammen van dat 'volwassen' voer te eten. Daardoor kwam ook de dagelijkse opname
van mineralen en vitaminen boven de optimale hoeveelheid uit, waardoor
skeletstoornissen zoals HD en ED onopzettelijk gestimuleerd werden. Recent
onderzoek heeft uitgewezen dat honden van reuzenrassen die grootgebracht worden
op een gebalanceerd puppydieet met maximaal 0,8 tot 1% calcium (% van droge
stof) zowel een versneld proces van botvernieuwing kennen als een
niet-verstoorde kraakbeengroei en verbening van het kraakbeen. In combinatie met
een verminderde energieopname schept dit puppyvoer de optimale omstandigheden
voor een ongestoorde skeletontwikkeling.
HD en
ED zijn dus geen erfelijke afwijkingen?
We hebben
gezien dat voeding een belangrijke invloed heeft op de mate waarin HD en ED
optreden. Dit geldt vooral voor jonge honden van grote rassen, die sneller
groeien dan de pups van kleine rassen. Uit onderzoeken van Nap c.s. onder
dwergpoedels bleek dat een teveel aan mineralen slechts milde, klinisch
niet-relevante gevolgen had voor de skeletontwikkeling bij deze kleine tot
middelgrote honden.
Dr. Ubbink en anderen toonden aan dat bij de Nederlandse Labradorpopulatie ED
wordt aangetroffen in bepaalde verwante subpopulaties. Daarnaast toonde Ubbink
aan dat LPC en OCD voornamelijk in verschillende subpopulaties optreden, en
slechts zelden tegelijk in dezelfde subpopulatie worden gevonden. [8] In een onderzoek onder
Berner Sennenhonden met röntgenologisch gediagnosticeerde ED (met name LPC met
EI) bleek dat deze honden dezelfde levensstijl, huisvesting en voedingsregimes
hadden als een vergelijkbare groep Berner Sennenhonden met ED-vrije
ellebooggewrichten op röntgenfoto’s. Deze studies lijken aan te geven dat de
ontwikkeling van ED onafhankelijk is van voeding, levensstijl of huisvesting.
Populatieanalyse gaf aan dat HD en ED een lage erfelijkheidsgraad (h²) hebben,
die voor verschillende onderzochte rassen onder min of meer uniforme
milieuomstandigheden varieert van 0,2 tot 0,6 voor HD, en van 0,24 tot 0,55 voor
ED. [9] Met andere woorden:
zowel HD als ED vereist een sterke invloed van het milieu om duidelijk tot
uiting te komen.
Als we de resultaten
van bovenstaande studies combineren, kan geconcludeerd worden dat HD en ED
optreden bij honden van bepaalde rassen en dat deze afwijkingen zich zullen
ontwikkelen onder bepaalde milieuomstandigheden. Naar de invloed van voeding -
één van die omstandigheden - is veel onderzoek gedaan. Theoretisch zou het
mogelijk zijn honden van kwetsbare rassen op te laten groeien onder
milieuomstandigheden die het tot uiting komen van HD en ED bevorderen, om zo de
genotypische lijders te vinden. We zullen echter meer geneigd zijn om jonge
honden van HD- en ED-gevoelige rassen groot te brengen met een optimale
kwaliteit en kwantiteit van voeding, en met beperkte beweging, om niet het
risico te lopen dat we de ontwikkeling van skeletstoornissen stimuleren. Het
gevolg daarvan is dat de genotypen van HD en ED onopgemerkt blijven in de
populatie, en pas naar voren komen in een volgende generatie, als nakomelingen
van fenotypisch vrije honden onder minder gunstige omstandigheden worden
grootgebracht. Om te voorkomen de genen voor HD en ED in de populatie verspreid
raken, dienen de fokdieren nauwgezet op HD en ED onderzocht te worden, met de
meest moderne technieken. Voor de fokkerij moeten honden met onaangetaste
gewrichten of met de minst ernstige gradatie van de stoornis worden ingezet.
Onderzoek van volledige
nesten van Labrador Retrievers toonde aan dat uit fenotypisch gezonde ouders
honden met ED worden geboren. [10] Uit analyse bleek dat
het gen voor LPC in dit ras hoogstwaarschijnlijk dominant met variabele
expressie is: vooral bij reuen correspondeert het genotype met het fenotype,
terwijl bij de teven het gen voor LPC verborgen kan blijven. Deze wijze van
vererving is een tweede oorzaak voor onverwacht her-optreden van een
skeletafwijking in een volgende generatie. Onderzoek bij honden met HD heeft
aangetoond dat dit wellicht een polygenetische stoornis is, waarbij meerdere
afwijkende genen moeten samenkomen om de HD tot uiting te brengen in een
aangetaste hond.
[11]
Aanvullend op het
onderzoek van individuele fokdieren, zal nakomelingen- en familieonderzoek
helpen om inzicht te krijgen in de genotypen van het fokmateriaal. Er zijn
aanwijzingen, op basis van recent moleculair-biologisch onderzoek, dat zowel HD
als ED "major gene" fenomenen zijn, dat wil zeggen dat één of meer genen een
hoofdrol spelen bij het optreden van deze afwijkingen. Het is de
verantwoordelijkheid van de internationale kennelclubs om onderzoek te
stimuleren en te ondersteunen om deze genen te lokaliseren, om zo de dragers,
die de afwijkende genen aan de volgende generatie doorgeven, te kunnen opsporen.
Het zal nog enige hondengeneraties duren alvorens DNA-onderzoek voor HD of ED
realiteit is. Daarom is het nu tijd dat de internationale kennelclubs tot een
uniform systeem van beoordeling en registratie komen en bekendmaken op welke
methode hun beoordeling is gebaseerd, zodat fokkers in binnen- en buitenland
inzicht krijgen in de status van heup- en ellebooggewrichten. Op dit moment
hebben we te maken met een gevaarlijke paradox: honden uit landen met de meest
gevoelige beoordelingsmethode voor HD en ED kunnen lager scoren en het daardoor
op de internationale markt verliezen van honden die getest zijn met behulp van
onderzoeksmethoden die volgens de moderne veterinaire inzichten niet meer
acceptabel zijn.
Samenvatting
HD en ED
zijn beide stoornissen in de ontwikkeling van het snelgroeiende skelet, die
samengaan met veel lijden voor de aangetaste honden en hun eigenaars. In
risicorassen treden HD en ED veelvuldiger en in ernstiger mate op bij honden die
worden grootgebracht op voer met een hoog vitamine- of mineralengehalte, op voer
verrijkt met mineraal- of vitaminesupplementen, of wanneer het voedselaanbod
onbeperkt is. Anderzijds kan een verlaagde inname van calcium (optimaal is
0,8-1,0% Ca/droge stof) en beperkte energieopname het optreden van HD en ED
onderdrukken. De wijze van vererving, de lage erfelijkheidsgraad en de grote
invloed van milieuomstandigheden (vooral dagelijkse voeding) op het optreden van
HD en ED in genotypisch aangetaste dieren kunnen de redenen zijn dat fokdieren
waarvan werd aangenomen dat zij vrij waren van HD en ED toch lijders onder hun
nakomelingen hebben. DNA-testen dienen het toekomstige doel voor internationale
kennelclubs en rasverenigingen te zijn. Nauwgezet en consequent testen van
fokdieren en hun naaste verwanten, en heldere internationale certificering van
heup- en elleboogstatus zijn de belangrijkste punten voor de hedendaagse
kynologie om verspreiding van de genen gerelateerd aan HD en ED binnen de
risicorassen, en daarmee het optreden van deze invaliderende stoornissen, tegen
te gaan.
Literatuur
1.
Kealy R.D., Lawler D.F., Allam M. et al., Five-year longitudinal study on
limited food consumption
and development of osteoarthritis in coxofemoral joints of dogs.
Am.J.Vet.Med.Assoc. 210, 222-225,
1997.
2. Hedhammar, A., Wu F., Krook L. et al, Overnutrition and skeletal disease, an
experimental study in
growing Great Dane dogs. Cornell Vet 64 (suppl 5), 1-160, 1974.
3. Kasstrom H., Nutrition, weight gain and development of HD, an experimental
investigation in
growing dogs with special reference to feeding intensity. Acta Radiol Suppl.
344:135-179, 1975.
4. Voorhout, G., Hazewinkel, H.A.W., A radiographic study on the development of
the antebrachium
in Great Dane pups on different calcium intakes. Vet. Radiol. 28, 152-157, l987.
5. Hazewinkel H.A.W., Influences of different calcium intakes on calcium
metabolism and skeletal
development in young Great Danes. Thesis Utrecht University, 1985.
6. Nap R.C., Nutritional influences on growth and skeletal development in the
dog Thesis Utrecht
University, 1993.
7. Hazewinkel, H.A.W., Nap R.C., No consequences of restricted and high dietary
protein on
skeletal development of Great Dane dogs, Compendium on Continuing Education for
the Practicing
Veterinarian 21, 25-31, 1999.
8. Ubbink G.J., van den Broek J., Hazewinkel H.A.W., Rothuizen J., Cluster
analysis of the genetic
heterogeneity and disease distribution in purebred dog populations Vet Rec. 142,
209-213, 1988.
9. Morgan J.P., Wind A., Davidson A.P., Hereditary bone and joint diseases in
the dog, Schlütersche
Verlag, Hannover (G), 2000.
10. Everts, R.E., Molecular genetic studies in the dog: application to FCP in
the Labrador retriever.
Thesis Utrecht University 2000. 11. Todhunter R.J., Acland G.M., Olivier M. et
al., Genetic linkage analysis of complex diseases: the
canine hip dysplasia paradigm, International workshop ‘Canine Genetics: the map,
the genes, the
diseases’, J.A. Baker Institute for Animal Health-Cornell University, July 1997.
Bovenstaand artikel hebben wij niet
gepubliceerd om mensen te doen geloven dat ze het altijd zelf schuld zijn als HD
of ED optreed. Het is echter wel belangrijk te weten dat omgevingsfactoren ook
een belangrijke rol spelen.
